Aplikasi Kepintaran Buatan Dalam Meramal Kanser Paru-Paru Berasaskan Unsur Mineral Dalam Badan – Mampukah Ia Menjadi Realiti?

Oleh : Chin Siok-Fong

Tarikh: 29 March 2022

Kanser paru-paru merupakan kanser paling utama dan penyebab kematian yang tertinggi akibat barah di seluruh dunia [1]. Sungguhpun terdapat perkembangan teknologi dan kemajuan dalam terapi intervensi sepanjang dekad yang lalu, namun sebilangan besar pesakit kanser paru-paru hanya dikesan pada peringkat akhir iaitu setelah sel kanser merebak ke organ yang lain [2]. Ini disebabkan gejala klinikal kanser paru-paru hanya kelihatan pada peringkat evolusi yang sangat lewat. Akibatnya, kurang daripada satu pertiga kes kanser paru-paru dilaporkan berada pada tahap yang boleh dirawat dengan kadar kelangsungan hidup di antara enam (6) hingga 18 bulan [1]. Justeru, pengesanan awal bagi kanser paru-paru amat diperlukan untuk mengurangkan kadar kematian.

Ujian saringan untuk kanser paru-paru yang digunapakai pada masa kini adalah termasuk x-ray dada, tomografi berkomputer berdos rendah, bronkoskopi, sitologi sputum dan penanda kanser seperti antigen karsinoembrionik (CEA), fragmen sitokeratin-19 (Cyfra21-1), antigen karbohidrat 19-9 (CA 19-9), antigen karsinoma sel skuamus (SCCAg), peptida pelepasan Progastrin (ProGRP) dan enolase spesifik-neuron (NSE) [3-6]. Teknik imbasan tomografi berkomputer berdos rendah merupakan teknik piawai bagi tujuan saringan ini.

Namun begitu, kaedah-kaedah penyaringan ini mungkin berkesan untuk diagnosis pembezaan dan pemantauan kanser paru-paru,  iaitu setelah penyakit ini mencapai tahap perkembangan tertentu dan telah menunjukkan gejala klinikal. Pada tahun 2019, Syarikat Genetech dan Roche yang merupakan syarikat gergasi dalam penghasilan ujian dan produk onkologi telah mendedahkan data terkini yang mendapati gen ALK berpotensi besar sebagai penanda kanser paru-paru. Gen ini sedang berada dalam percubaan klinikal fasa 2/3. Kedua-dua pengeluar tersebut menumpukan kepada ujian genom darah bagi membantu dalam pemilihan rawatan bersasar.

Sekali lagi, penanda yang diketengahkan ini juga merupakan penanda yang dikesan wujud daripada peringkat simptomatik iaitu peringkat pertengahan sehingga ke akhir penyakit. Hal ini adalah sama dengan semua penanda sedia ada yang lain yang turut dibangunkan daripada peringkat simptomatik penyakit. Oleh itu, penanda ini berkemungkinan besar adalah kurang daripada segi sensitiviti dan spesifisiti yang diperlukan untuk mengesan tahap awal kanser paru-paru iaitu pada peringkat asimptomatik (tiada simptom). Ini menjadikan penanda seumpama ini adalah kurang sesuai digunakan bagi tujuan diagnosis awal. Justeru, terdapat permintaan yang mendesak untuk mengenalpasti penanda baru daripada pelbagai biomolekul bagi membolehkan diagnosis awal dapat dilaksanakan dengan jayanya. Biomolekul baru ini bukan sahaja hanya akan berfungsi sebagai biopenanda, malah turut  bertindak sebagai sasaran baru untuk rawatan ubat terapeutik bagi pengurusan kes kanser paru-paru yang berkesan.

Kebanyakan kajian biopenanda terkini bagi kanser paru-paru difokuskan ke atas sampel yang telah didiagnosis atau disahkan kemalignannya. Oleh yang demikian, mana-mana penanda yang dijumpai daripada peringkat ini adalah lebih cenderung mencerminkan tahap penyakit kanser tersebut berbanding sebagai peramal atau penanda awal sebelum penyakit itu bermula. Sehingga kini, masih belum terdapat penanda khusus untuk pengesanan awal bagi kanser ini.

Sebagai langkah untuk mencari penyelesaian, pengenalpastian biopenanda awal dalam sampel darah manusia tidak bergejala dilihat sebagai pendekatan terbaik dan bersifat tidak invasif. Sampel darah yang telah dikumpulkan sejak bertahun-tahun sebelum bermulanya sesuatu penyakit mungkin merupakan sumber terbaik untuk kajian ramalan penyakit seumpama ini. Berdasarkan kepada pengetahuan kami, belum ada kajian yang menggunakan reka bentuk seumpama ini untuk memperoleh sampel retrospektif bagi tujuan kajian penemuan biopenanda.

Mutakhir ini, pelbagai usaha telah dilakukan untuk menggunakan kandungan unsur dalam tubuh manusia bagi membantu mendiagnosis pelbagai penyakit termasuk kanser, disebabkan peranannya yang penting dalam pelbagai proses biokimia dan fisiologi dalam badan. Kajian terdahulu yang dilakukan di makmal UMBI telah menunjukkan potensi unsur mineral untuk meramalkan risiko kanser, khususnya kanser kolorektal (CRC). Secara ringkasnya, kami telah membangunkan satu kaedah analisis untuk penentuan 25 unsur mineral secara serentak menggunakan spektroskopi jisim plasma berganding (secara) aruhan Agilent 7700x (ICP-MS). Unsur mineral yang diukur adalah Ag, Al, As, Ba, Be, Cd, Co, Cr, Cs, Cu, Fe, Ga, Li, Mg, Mn, Ni, Pb, Rb, Se, Sr, Tl, U, V, Zn, Hg.

Kaedah ini hanya memerlukan isipadu sampel serum darah (salah satu komponen darah) yang amat rendah iaitu sebanyak 20 µL sahaja dan tahap kejituan serta ketepatan analisis yang diperoleh adalah tinggi (CV<15 %) [7]. Hasil kajian tersebut menunjukkan, aras bagi 14 unsur mineral didapati berbeza secara signifikan pada pesakit CRC. Kajian ini juga mendapati perubahan kluster bagi unsur-unsur penting terutamanya unsur mineral yang dikaitkan dengan fungsi antioksidan. Berdasarkan kepada nilai unsur mineral yang diperoleh, kami berjaya menetapkan nilai saringan untuk penyakit ini.

Seterusnya, kami telah membangunkan model ramalan risiko terbaik menggunakan algoritma pembelajaran mesin melalui kepintaran buatan (artificial intelligent) untuk membolehkan pesakit diketegorikan kepada kumpulan berisiko tinggi, sederhana dan rendah. Model ramalan yang terbina kemudiannya disah dan diuji ke atas set sampel simptomatik dan asimptomatik (tidak bergejala) dengan hasil yang amat memberangsangkan iaitu tahap ketepatan, kejituan dan spesifikasi sebanyak 100% [8]. Penggunaan sampel asimptomatik untuk membina model ramalan tersebut merupakan kunci kejayaan dalam pembangunan model ramalan awal bagi kajian CRC tersebut.

Sampel asimptomatik yang telah digunakan merupakan sampel yang telah dikumpul daripada kajian populasi terbesar di Malaysia iaitu Projek The Malaysian Cohort (TMC). Sampel ini merupakan sampel awal (retrospektif) yang telah disimpan selama beberapa tahun sebelum individu tersebut kembali untuk menjalani pemeriksaan susulan (selang 5 tahun) dan kemudiannya melaporkan diagnosis penyakit CRC (disahkan secara perubatan), ataupun sampel yang dikenalpasti daripada data kematian yang diperoleh daripada Jabatan Pendaftaran Negara Malaysia.

Sehingga kini, penyelidikan yang mengkaji potensi unsur mineral sebagai peramal penyakit adalah amat terhad, lebih-lebih lagi yang melibatkan pelbagai unsur mineral dalam tubuh manusia. Berdasarkan pengetahuan kami, masih belum terdapat laporan tentang penggunaan sampel darah pesakit tidak bergejala seumpama ini kerana kekangan terbesarnya adalah disebabkan oleh kesukaran dalam pengumpulan sampel asimptomatik. Kajian dan pembinaan model ramalan seumpama ini hanya mampu berjaya menjadi model terbaik disebabkan oleh kewujudan kajian kohort yang besar dengan penilaian prospektif terhadap kesihatan peserta selepas suatu jangka masa yang ditetapkan (kebiasaannya selepas beberapa tahun kemudian).

Kami yakin bahawa pencerapan aras unsur mineral dan integrasi dengan kepintaran buatan (artificial intelligence) adalah masa depan perubatan berasaskan pencegahan (preventive medicine), terutamanya bagi penyakit multifaktorial seperti kanser. Matlamat utama kami adalah untuk mengaplikasikan kemampuan teknologi masa kini dalam membantu mempertingkatkan sistem kesihatan sedia ada. Usaha ini disambut baik oleh rakan industri UMBI iaitu Agilent Technologies Inc. yang telah berbesar hati untuk menyumbang geran pemula (JJ-2020-003) kepada kumpulan penyelidik di UMBI untuk memulakan kajian.  Kumpulan penyelidik yang sama juga turut berjaya dalam persaingan untuk mendapatkan geran industri antarabangsa yang sangat kompetitif iaitu Applications and Core Technology – University Research (ACT-UR) 2020 (JJ-2020-006) yang bertujuan untuk mengembangkan lagi skop kajian ini.

Di samping itu, Agilent Technologies Inc. juga berhasrat untuk berkongsi teknologi terkini mereka dalam membantu merealisasikan impian semua pihak yang terlibat dalam kajian unsur mineral ke atas kanser paru-paru. Semoga usaha ini dapat membuahkan hasil yang bakal menyumbang ke arah kesejahteraan hidup umat manusia, secara umumnya.

Rujukan:

[1] Bray et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

[2] SEER 18 2009-2015:All Races, Both Sexes by SEER Summary Stage 2000. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.

[3] Lam et al. Localization of bronchial intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest. 1998;113:696-702.

[4] Kulpa et al. Carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen, CYFRA21-1, and neurospecific enolase in squamous cell lung cancer patients. Clin Chem. 2002;48:1931-1937.

[5] Swensen et al. Lung cancer screening with CT: Mayo clinic experience. Radiology. 2003;226:756-761.

[6] Zhong et al. Identification of circulating antibodies to tumor-associated proteins for combined use as markers of nonsmall cell lung cancer. Proteomics. 2004;4:1216-1225.

[7] M Nawi et al. Simultaneous analysis of 25 trace elements in micro volume of human serum by ICP-MS. PLM, 2020:18: 1-10

[8] M Nawi et al. Delineating Colorectal Cancer Distribution, Interaction, And Risk Prediction By Environmental Risk Factors And Serum Trace Elements. Scientific Report, 2020:10(18670): 1-13.