Penyakit Jarang Jumpa : Pengesanan Genetik Abnormal Di Kalangan Pesakit

Ditulis oleh : Zam Zureena Mohd Rani dan Fara Zela Mohd Radin

Tarikh :  07 Oktober 2022

INSTITUT BIOLOGI MOLEKUL PERUBATAN UKM

Penyakit Jarang Jumpa : Pengesanan Genetik Abnormal Di Kalangan Pesakit

 

Persatuan Penyakit Jarang Jumpa Malaysia (MRDS) mentakrifkan penyakit jarang jumpa sebagai penyakit yang dijumpai kurang daripada 1 dalam 4000 orang di dalam sebuah komuniti (Malaysian Rare Disorders Society, http://www.mrds.org.my/). Dianggarkan terdapat 6,000-8,000 jenis penyakit jarang jumpa yang telah dilaporkan di seluruh dunia manakala di Malaysia terdapat 500 jenis penyakit jarang jumpa yang telah disenaraikan di dalam Malaysia Rare Disease List yang dikeluarkan oleh Kementerian Kesihatan Malaysia (KKM). Antara penyakit jarang jumpa yang disenaraikan adalah penyakit yang disebabkan oleh keabnormalan kromosom, sindrom genetik dan penyakit berkaitan metabolik yang diwarisi. Berikut adalah 10 penyakit jarang jumpa yang sering dilaporkan di kalangan rakyat Malaysia:

  1. Marfan Syndrome
  2. Prader-Willi Syndrome
  3. Osteogenesis imperfecta (OI)
  4. Mitochondrial encephalomyopathy acidosis and stroke-like episodes (MELAS)
  5. Mucopolysaccharidosis (MPS) type 11
  6. Citrullinemia type 11
  7. Maple Syrup Urine Disease (MSUD)
  8. Leigh syndrome
  9. Glycogen Storage Disease (GSD) type 1a
  10. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

Dianggarkan 80% penyakit jarang jumpa yang ditemui adalah disebabkan oleh keabnormalan genetik sama ada yang melibatkan mutasi pada gen atau kromosom pesakit. Mutasi kromosom berlaku disebabkan oleh ralat semula jadi yang terjadi secara spontan semasa bayi dalam kandungan. Mutasi boleh juga berlaku pada keadaan di mana ibu dan atau bapa adalah pembawa mutasi yang berkaitan dan mutasi ini diturunkan ke generasi seterusnya. Mutasi kromosom yang boleh berlaku termasuk kecacatan pada struktur kromosom dan juga pada bilangan kromosom sama ada lebih atau kurang daripada 46 (Asrul et al.2020).

 Secara normalnya, setiap sel somatik mengandungi 46 kromosom atau 23 pasang kromosom yang setiap satunya diwarisi daripada ibu dan bapa. Setiap pasang kromosom ini membawa kod genetik untuk penghasilan protein yang terlibat dalam proses pengawalaturan fungsi dan fenotip sel dalam sesuatu organisme. Pasangan kromosom ke-23 iaitu kromosom X dan Y pula berfungsi dalam menentukan jantina seseorang di mana jantina perempuan mempunyai pasangan kromosom XX manakala jantina lelaki mempunyai kromosom XY. Mutasi pada kromosom boleh menyebabkan beberapa penyakit jarang jumpa seperti sindrom Prader Willi, sindrom William, sindrom DiGeorge, sindrom Wolf Hirschhorn dan sindrom jarang jumpa yang lain (Friederike E. et al., 2021). Sindrom Prader-Willi (PWS) adalah bersifat sporadik yang diwarisi secara paternal disebabkan ketiadaan ekspresi gen pada kromosom 15q 11.2-q13. Pesakit PWS biasanya mengalami hyperphagia yang menyebabkan rasa lapar yang sangat ekstrem dan sentiasa rasa ingin makan berikutan gangguan pada hormon ghrelin. Hormon ghrelin dikeluarkan oleh saluran gastrointestinal yang meransang rasa lapar dan penyakit ini berpotensi menyebabkan kematian jika pesakit PWS tidak dikawal atau dirawat (Fermin Gutierrez MA and Mendez MD, 2022). Manakala, bagi sindrom William (SW) pula, pesakit mempunyai happy face (wajah ceria), peramah dan mempunyai memori pendengaran yang tinggi. Namun di sebalik keceriaan itu, pesakit SW berhadapan dengan pelbagai masalah kesihatan seperti komplikasi jantung, saluran usus yang sempit, kandungan kompoun kalsium yang tinggi, kegagalan fungsi buah pinggang dan gangguan pertumbuhan yang disebabkan oleh pemadaman 26 gen pada kromosom 7q11.23 (Morris CA, 2012).  Sindrom Wolf Hirschhorn pula disebabkan oleh pemadaman separa pada lengan pendek kromosom 4 (del(4p16.3)). Sindrom ini menyebabkan berlakunya gangguan pertumbuhan, ketidakupayaan intelektual, sawan serta pelbagai lagi komplikasi seperti otot yang lemah, keabnormalan rangka, kecacatan jantung kongenital, kehilangan pendengaran, kecacatan saluran kencing dan keabnormalan struktur otak (Mbuyi-Musanzayi S. et al., 2017).

Keabnormalan pewarisan genetik utama yang menyebabkan penyakit jarang jumpa boleh dibahagikan kepada lima jenis iaitu Autosomal Dominant, Autosomal Recessive, X-linked dominant, X-linked recessive, dan DNA mitokondria. Autosomal Dominant berlaku apabila satu salinan gen yang dominan sama ada daripada ibu atau bapa yang mengalami mutasi diwariskan kepada anak yang menyebabkan 50% genetik diwariskan kepada setiap kelahiran dan generasi. Antara penyakit jarang jumpa yang dikategorikan sebagai Autosomal Dominant adalah penyakit Huntington, sindrom Marfan, osteogenesis imperfecta, achondroplasia dan sindrom Apert. Autosomal Recessive berlaku apabila kedua-dua ibubapa mempunyai gen pembawa sesuatu penyakit yang menyebabkan 25% anak-anak mendapat penyakit daripada gen termutasi tersebut. Ini menyebabkan anak-anak mewarisi keabnormalan akibat penyakit tersebut sepanjang hidupnya.  Autosomal Recessive juga menyebabkan 50% anak-anak yang dilahirkan sihat tetapi menjadi pembawa gen termutasi seperti yang dialami oleh kedua ibu bapa mereka manakala baki 25% lagi anak-anak yang dilahirkan adalah sihat dan tiada gen termutasi yang diwarisi. Antara penyakit jarang jumpa yang dikategorikan sebagai Autosomal Recessive adalah sindrom mikro warburg (WARBM), cystic fibrosis (CF) dan cerebellar ataxias. Bagi keadaan X-linked dominant pula, biasanya keabnormalan mutasi berlaku pada kromosom X. Jika ayah membawa penyakit keabnormalan kromosom X keseluruhan anak perempuan mengalami penyakit keabnormalan pada kromosom X manakala anak lelaki adalah sihat. Jika ibu membawa penyakit keabnormalan pada kromosom X ini menyebabkan 50% anak perempuan dan anak lelaki membawa penyakit keabnormalan daripada ibu. Manakala X-linked recessive pula berlaku apabila kedua-dua ibu bapa adalah pembawa kepada perubahan mutasi gen pada kromosom X. Ini menyebabkan 25% anak mendapat penyakit daripada gen termutasi yang dibawa daripada ibu dan bapa, 50% anak adalah pembawa gen termutasi seperti yang dialami oleh kedua ibu bapa dan 25% anak adalah sihat dan tidak membawa gen termutasi pada kromosom X seperti penyakit Hemofilia A (Gene Tests website, Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)). Selain itu, mitokondria yang termutasi boleh menyebabkan pelbagai gangguan yang berkait dengan kecacatan dalam metabolisme tenaga oksidatif manakala mutasi somatik dalam DNA mitokondria boleh menyebabkan berlakunya pelbagai jenis penyakit lain termasuk penyakit neurodegeneratif, penuaan dan juga penyakit jarang jumpa seperti sindrom MELAS, sindrom Leigh dan sindrom Alper (Russell, 2020).

 

 

Di Malaysia, beberapa kajian yang telah dijalankan berjaya melaporkan pengesanan keabnormalan genetik penyakit jarang jumpa dengan menggunakan teknologi penjujukan DNA seperti penjujukan keseluruhan genom (Whole Genome Sequencing), penjujukan keseluruhan eksom (Whole Exome Sequencing) dan kapilari penjujukan DNA (Capillary DNA Sequencing). Kajian yang dijalankan di Institut Biologi Molekul Perubatan UKM (UMBI) dengan menggunakan teknologi penjujukan eksom telah berjaya mengenal pasti mutasi pada gen SLC26A4, GJB2, SCARB2 dan DUOX2 bagi sindrom Pendred (Chow et al., 2017) dan mutasi pada gen KIF27, GNAS dan IFT140 bagi penyakit VACTERL (Siti Aishah Sulaiman et al., 2018). Walau bagaimanapun, terdapat kekangan dalam pengenalpastian penyakit jarang jumpa disebabkan oleh keadaan genetik yang bersifat heterogen dan berubah-ubah selain kekurangan data mengenai penyakit ini. Selain itu, kira-kira 25%-30% penyakit jarang jumpa lewat didiagnosis lalu menyebabkan pesakit meninggal dunia kebanyakannya terdiri daripada kanak-kanak sebelum dapat menerima rawatan. Kelewatan diagnosis ini disebabkan oleh ketiadaan ujian diagnostik yang khusus bagi setiap penyakit jarang jumpa dan kekurangan kepakaran klinikal (Asrul et al.,2020). Oleh itu, kajian demi kajian perlu terus dijalankan sehingga suatu hari nanti ujian pengesanan keabnormalan genetik dapat dijadikan ujian rutin yang dapat dilakukan di makmal-makmal bagi mendiagnosis penyakit jarang jumpa dengan lebih awal. Selain itu, beberapa perkara perlu diambil perhatian antaranya kesedaran orang ramai tentang penyakit jarang jumpa yang melibatkan penjagaan kesihatan, governan, advokasi, pembiayaan rawatan pesakit dan pemeriksaan ke atas bayi baru lahir terhadap penyakit jarang jumpa. Di peringkat antarabangsa sebenarnya terdapat beberapa pangkalan data penyakit jarang jumpa berkaitan keabnormalan genetik yang boleh dirujuk seperti Orphanet, Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), Gene Reviews, Genetics Home Reference, NORD (National Organization for Rare Disorders) dan Genetic Alliance. Diharap pengesanan keabnormalan penyakit jarang jumpa di Malaysia dapat diuruskan dengan lebih efisen dan sistematik di masa akan datang seiring dengan kemajuan teknologi dan pengkalan data yang komprehensif ini.

 

RUJUKAN

  1. Malaysian Rare Disorders Society. Rare diseases. 2013 [cited 2015 6th July]; http://www.mrds.org.my/.
  2. Asrul et al., Rare disease in Malaysia: Challenges and solutions. PLoS One. 2020; 15(4): e0230850. Published online 2020 Apr 2.
  3. Friederike E. et al., A resource to explore the discovery of rare diseases and their causative genes. Nature (2021) 8:124.
  4. Fermin Gutierrez MA and Mendez MD. Prader-Willi Syndrome. [Updated 2022 Mar 15]. In: Stat Pearls [Internet]. Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing; 2022 Jan
  5. Morris CA. Introduction: Williams syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010 May 15;154C (2):203-8. doi: 10.1002/ajmg.c.30266. PMID: 20425781; PMCID: PMC2946897.
  6. Mbuyi-Musanzayi S, Lumaka A, Kasole TL, Ilunga EK, Asani BY, Tshilobo PL, Muenze PK, Reychler H, Katombe FT, Devriendt K. Wolf-Hirschhorn Syndrome: Clinical and Genetic Data from a First Case Diagnosed in Central Africa. J Pediatr Genet. 2017 Sep;6(3):186-190. doi: 10.1055/s-0037-1599194. Epub 2017 Mar 7. PMID: 28794913; PMCID: PMC5548528.
  7. Understanding Genetics: A New York, MidAtlantic Guide for Patients and Health Professionals
  8. Gene Tests. http://www.genetests.org/
  9. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
  10. Russell P. Saneto. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom 2020; 4:384-428.
  11. Chow et al. Exome sequencing identifies SLC26A4, GJB2, SCARB2 and DUOX2 mutations in 2 siblings with Pendred syndrome in a Malaysian family Orphanet Journal of Rare Diseases (2017) 12:40. doi: 10.1186/s13023-017-0575-7.
  12. Siti Aishah Sulaiman et al. Mutations in KIF27, GNAS and IFT140 genes in a patient with VACTERL association: A case report. Asia-Pacific Journal of Mol. Medicine 2018, 8(2):2.